Z oboru

Duální protidestičková léčba (DAPT) klopidogrel + aspirin podávaná do 72 hodin od nástupu lehké ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) nebo vysoce rizikové tranzitorní ischemické ataky (TIA) vykazuje větší snížení rizika nové cévní mozkové příhody než samotný aspirin, i když s vyšším rizikem krvácení.

V současné době se na základě výsledků studií CHANCE⁵ a POINT⁶ doporučuje u pacientů s lehkou ischemickou cévní mozkovou příhodou používat DAPT klopidogrel + aspirin, pokud lze léčbu zahájit do 24 hodin; studie THALES⁷ poskytla podobné výsledky s kombinací tikagreloru a aspirinu u skupiny pacientů s vyšším rizikem. Průzkumné analýzy všech těchto studií naznačily, že zahájení DAPT až několik dní po první příhodě může být prospěšné, ale před studií INSPIRES nebyl tento léčebný algoritmus ověřen.

Cílem multicentrické dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie INSPIRES bylo zjistit, zda DAPT přináší benefit ve snížení rizika recidivy CMP i po podání ≤ 72 hodin po CMP, a to ve srovnání s aspirinem v monoterapii. 

Do studie bylo zařazeno 6 100 pacientů s lehkou iCMP nebo vysoce rizikovou TIA s předpokládanou aterosklerotickou etiologií, kteří nebyli trombolyzováni ani nepodstoupili trombektomii. Průměrný věk pacientů byl 65 let, 36 % tvořily ženy. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě kombinací klopidogrel + aspirin (rameno s DAPT) nebo k léčbě aspirinem v monoterapii (kontrolní rameno) do 72 hodin od vzniku příznaků. Do 24 hodin od vzniku příznaků bylo do jednotlivých léčebných ramen zařazeno 12,8 % pacientů a zbývajících 87,2 % bylo zařazeno v časovém rozmezí 24–72 hodin.

Léčebná intervence po dobu 90 dnů

• Rameno s DAPT: klopidogrel 300 mg první den a dále 75 mg denně plus aspirin 100–300 mg první den, dále 100 mg denně 2.–21. den a poté placebo.
• Kontrolní rameno: placebo–klopidogrel plus aspirin 100–300 mg první den a následně 100 mg denně 2. až 90. den.

Primárním výsledkem účinnosti byl výskyt jakékoli nové cévní mozkové příhody (ischemické nebo hemoragické) po 90 dnech.

Primárním výsledkem bezpečnosti bylo středně závažné až závažné krvácení, které bylo rovněž hodnoceno po 90 dnech.

Výsledky

Výskyt nové cévní mozkové příhody (ischemické nebo hemoragické) po 90 dnech byl nižší v rameni s DAPT oproti aspirinu v monoterapii (7,3 % vs. 9,2 %, HR 0,79; 95% CI 0,66–0,94; P = 0,008).

https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007334/full/

Riziko složené kardiovaskulární příhody a ischemické cévní mozkové příhody bylo rovněž nižší v rameni s DAPT oproti aspirinu v monoterapii (7,5 % vs. 9,3 %, HR 0,80; 95% CI 0,67–0,96).

https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007334/full/

Incidence středně závažného až závažného krvácení byla v obou ramenech nízká (< 1 %), ale v rameni s DAPT byla ve srovnání s ramenem se samotným aspirinem vyšší (0,9 % vs. 0,4 %, HR 2,08; 95% CI 1,07–4,04; P = 0,03). 

https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007334/full/

Celkově se nežádoucí účinky vyskytly u 21,3 % pacientů v každém rameni s vyšší mírou závažných nežádoucích účinků v rameni s DAPT (3,5 % vs. 2,9 %).

Závěr

U pacientů s lehkou iCMP nebo vysoce rizikovou TIA s předpokládanou aterosklerotickou etiologií vedla kombinovaná terapie klopidogrel + aspirin zahájená do 72 hodin po propuknutí cévní mozkové příhody k nižšímu riziku nové cévní mozkové příhody po 90 dnech ve srovnání s aspirinem v monoterapii. Kombinovaná léčba klopidogrel + aspirin byla ale spojena s vyšším rizikem středně těžkého až těžkého krvácení. 

Studie přináší důkazy podporující prodloužení časového okna pro duální protidestičkovou léčbu na 72 hodin. 

Někteří lékaři zahajovali léčbu v tomto prodlouženém časovém okně na základě sekundárních analýz předchozích studií. Výsledky ze studie INSPIRES dávají nyní tomuto přístupu vyšší důvěryhodnost.

Výsledky studie INSPIRES nelze zobecnit na pacienty se zvýšeným rizikem krvácení, na pacienty se závažnou nebo kardioembolickou cévní mozkovou příhodou nebo na pacienty, u nichž se předpokládá léčba trombektomií nebo trombolýzou. 

Poměr přínosů a rizik

Na každých 1 000 pacientů s TIA nebo lehkou mozkovou příhodou  léčených klopidogrelem + aspirinem ve srovnání s aspirinem do 72 hodin po první příhodě připadá přibližně o 19 CMP méně a o 5 středně těžkých až těžkých krvácení více.

Literatura

1. Gao Y. et al., Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2023 Dec 28; 389 (26): 2413–2424, DOI: 10.1056/NEJMoa2309137. PMID: 38157499
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38157499/
3. https://www.tctmd.com/news/dapt-works-when-started-3-days-after-mild-stroke-tia
4. video: 
   https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007334/full/
   https://www.youtube.com/watch?v=UDbRWTF17Ec
5. Wang Y. et al., Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack, July 4, 2013, N Engl J Med 2013; 369: 11–19, DOI: 10.1056/NEJMoa1215340
6. Johnston S. C. et al., Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA, July 19, 2018, N Engl J Med 2018; 379: 215–225, DOI: 10.1056/NEJMoa1800410
7. Johnston S. C. et al., Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA, July 16, 2020, N Engl J Med 2020; 383: 207–217, DOI: 10.1056/NEJMoa1916870