Levodopa se k léčbě Parkinsonovy nemoci (PD) používá více než padesát let. Celou tu dobu chyběl miniinvazivní způsob jejího podání, který by zajišťoval udržení stabilní hladiny léčiva v plazmě. Nyní dostupná fosforylovaná forma levodopy foslevodopa/foskarbidopa (LDp/CDp) je rozpustná formulace proléčiv levodopy (LD) a karbidopy (CD).
Léčivo se podává pumpou formou 24hodinové/denní kontinuální subkutánní infuze (CSCI) a léčí se jím motorické fluktuace u pacientů s PD. Pumpu lze používat v klinickém i domácím prostředí, mimo něj a během cestování (včetně cestování letadlem).
Účinnost a bezpečnost LDp/CD byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 v trvání 12 a 52 týdnů. Hodnocenou populací v obou studiích byli pacienti s Parkinsonovou nemocí reagující na LD, jejichž motorické příznaky nebyly dostatečně kontrolovány současnou léčbou a kteří měli minimálně 2,5 hodiny denně stav „off“. Ve 12týdenní aktivně kontrolované studii vedla léčba LDp/CDp ke klinicky a statisticky významnému prodloužení doby „on“ bez obtěžujících dyskinezí o 2,72 hodiny (oproti 0,97 hod. při perorální léčbě LD/CD s okamžitým uvolňováním) a zkrácení doby „off“ o 2,75 hodiny (oproti 0,96 hod. při perorální léčbě LD/CD s okamžitým uvolňováním). V 52týdenní studii se doba „on“ bez obtěžujících dyskinezí prodloužila o 3,8 hodiny a doba „off“ se snížila o 3,5 hodiny. Léčba LDp/CDp byla bezpečná jak v aktivně kontrolované, tak v otevřené studii.
Vhodnými kandidáty pro LDp/CDp jsou pacienti s PD, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkými motorickými fluktuacemi a hyperkinezí nebo dyskinezí. Pacienti se na začátku léčby musí seznámit s podávacím systémem a akceptovat období titrace.
V klinických studiích měli pacienti, kteří byli považováni za vhodné kandidáty pro léčbu LDp/CDp, následující charakteristiky:
-
PD reagující na levodopu
-
rozpoznatelné motorické fluktuace přítomné navzdory současnému léčebnému režimu s průměrnou denní dobou „off“ ≥ 2,5 hodiny
-
≥ 400 mg ekvivalentů LD/den (odvozeno od léků obsahujících LD a inhibitorů COMT [katechol-O-metyltransferázy]; kritérium zařazení pouze ve 12týdenní dvojitě zaslepené studii)
V klinické praxi je k identifikaci pacientů, kteří by mohli být potenciálně vhodní pro léčbu pomocí přístrojů, jako je LDp/CDp, možné použít také nástroje typu MANAGE-PD (www.managepd.com; www.managepd.eu). Obecně jsou pro terapie s pomocí přístrojů vhodnými kandidáty pacienti mladší 70 let, s dobrou odpovědí na levodopu a dobrými kognitivními funkcemi, dále také pacienti s nočními poruchami a s omezeními v aktivitách denního života. Potřeba pečující osoby je velmi závislá na individuálních charakteristikách pacienta a není nezbytně nutná. V klinických studiích zvládlo léčbu bez pomoci 51,4 % pacientů.
Pumpa může zajistit rychlost infuze v rozmezí od 0,15 do 1,04 ml/hodinu v přírůstcích po 0,01 ml/hodinu (přibližně 1,7 mg ekvivalentů LD/hodinu), což umožňuje přesnější dávkování ve srovnání s perorální LD. Rychlosti infuze povolené pumpou odpovídají dávkám v rozmezí přibližně 600–4 250 mg ekvivalentů LD/den. Pumpu lze odpojit na dobu kratší než jednu hodinu (sprchování, plavání apod.). Při delším přerušení je třeba použít novou infuzní soupravu. Pokud je přerušení delší než 3 hodiny, může pacient před obnovením infuze obnovit kontrolu motorických příznaků buď perorální dávkou, nebo dávkou podanou pumpou (za předpokladu, že je tato funkce povolena).
Při zahájení léčby LDp/CDp se základní rychlost infuze stanoví výpočtem celkové dávky LDp/CDp, která je potřebná na základě perorálních léků obsahujících LD a inhibitorů COMT, které pacient užil během 16hodinové bdělé periody s pomocí poskytnutého převodního algoritmu. Po stanovení pacientovy denní dávky ekvivalentní LD se z poskytnuté tabulky, která zohledňuje převod z 16hodinového dávkovacího období na 24hodinový kontinuální dávkovací režim, vybere počáteční hodinová základní infuzní rychlost LDp/CDp. Stejně jako u jiných terapeutických přístupů k PD, které vyžadují individuální optimalizaci, bude počáteční rychlost infuze LDp/CDp pravděpodobně vyžadovat úpravy, aby bylo možné dosáhnout optimální symptomatické kontroly. Pro usnadnění optimalizace dávky a zajištění flexibility umožňuje pumpa naprogramovat dvě alternativní rychlosti infuze a „extra dávku“. Zapnutí funkce „extra dávky“ pomáhá pacientům zvládat případné akutní „off“ příznaky, které se vyskytnou během kontinuální léčby. Pumpa umožňuje podat 17 až 51 mg LD ekvivalentů na jednu „extra dávku“ s minimálním odstupem jedné hodiny mezi podáním „extra dávky“. Je důležité si uvědomit, že dle farmakokinetických údajů dosáhne „extra dávka“ LDp/CDp vrcholové koncentrace LD přibližně za 60–90 minut ve srovnání s 30–60 minutami u perorální LD/CD (při podání nalačno). Zkoušející z klinických studií LDp/CDp doporučují zpočátku snížit rychlost noční infuze o 30 až 50 % denní rychlosti, přičemž uznávají, že vhodná rychlost noční infuze je velmi individuální a může vyžadovat titraci v průběhu několika týdnů. Alternativní vyšší rychlost infuze může být prospěšná v období vysoké aktivity (např. cvičení) nebo v případě, že se pacienti cítí nedostatečně dávkováni. V klinických studiích se zahájení a optimalizace LDp/CDp prováděly téměř výhradně ambulantně, ale mohou být prováděny i na lůžku. Průměrný počet návštěv pro počáteční optimalizaci se v klinických studiích fáze 3 pohyboval od 2,4 do 3,5 návštěvy, přičemž někteří účastníci dosáhli optimální kontroly symptomů již při jedné návštěvě a menšina vyžadovala pět a více návštěv.
Poučení pacientů nebo jejich pečujících o běžně pozorovaných nežádoucích účincích a potenciálních rizicích léčby LDp/CDp je nezbytné pro nastavení očekávání a pomáhá podpořit rozhodnutí pacienta o léčbě. Pacienti a jejich pečující by měli být poučeni o tom, jak snížit riziko běžných nežádoucích účinků v místě infuze používáním správné aseptické techniky, správných postupů péče o kůži a dalších pokynů pro umístění kanyly a prevenci jejího uvolnění. Doporučení, jak nežádoucím účinkům nebo problémům s pumpou předcházet a jak je řešit, lze nalézt v této publikaci.
Kromě toho by lékaři měli před zahájením léčby s pacienty prodiskutovat, jaká mají od léčby očekávání, a měli by je současně upozornit na to, že dosažení maximálního přínosu léčby bude pravděpodobně vyžadovat určité pokusy a omyly, přičemž počáteční optimalizace bude vyžadovat titraci základní rychlosti, alternativní rychlosti infuze a použití přídavných dávkovacích prvků.
LDp/CDp je individualizovaná kontinuální subkutánní terapie pro pacienty s PD reagující na LD, jejichž motorické fluktuace nejsou dostatečně kontrolovány perorální medikací. Vlastnosti infuzní pumpy a její programovatelné možnosti umožňují flexibilní, individuální rychlost infuze a dávkování, které lze upravit podle potřeb pacienta. LDp/CDp má na základě dat z klinických studií příznivý poměr přínosů a rizik. Během iniciační fáze vyžaduje optimalizace dávkování a obsluha přístroje školení a podporu. Edukace pacientů a jejich pečujících může podpořit úspěšný přechod na udržovací léčbu.
Reference
Fung VSC et al., Continuous subcutaneous foslevodopa/foscarbidopa infusion for the treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease: Considerations for initiation and maintenance. Clin Park Relat Disord. 2024 Feb 10;10:100239. doi:10.1016/j.prdoa.2024.100239.